Distrofia muscular de Duchenne y Becker

En que se basa el diagnóstico molecular y cuál es su importancia

Avances en las terapias génicas mutación dependiente

 

Las Distrofinopatías son enfermedades neuromusculares que se producen por mutaciones en un único gen.  La más frecuente de ellas se conoce con el nombre de Distrofia Muscular de Duchenne (DMD), que con una incidencia de 1 en 3500 varones se convierte en una de las enfermedades hereditarias más frecuentes.  Con menor frecuencia y síntomas más leves se conoce a la Distrofia Muscular de Becker (DMB) y por último una Cardiomiopatía Dilatada Ligada al X (CDLX) pero sin signos significativos de distrofia muscular.  La DMD y la DMB se caracterizan por la degeneración progresiva de las fibras musculares, que conllevan a la atrofia de los músculos esqueléticos. Algo característico de los niños afectados son los valores muy elevados de la enzima CPK (Creatin fosfoquinasa), y pueden presentar también pseudohipertrofia gemelar (gemelos agrandados). Esto último ocurre por acumulación de grasa y tejido conectivo.

La diferencia en la gravedad clínica entre Duchenne y Becker se explica por la Teoría del Marco de Lectura.  Cuando las mutaciones producen lo que se conoce como corrimiento en el marco de lectura el fenotipo esperado será DMD. En este tipo de casos, lo que ocurre es que se genera una terminación prematura de la traducción y como consecuencia, el organismo genera una proteína distrofina trunca — no funcional — que será degradada. En el caso de las mutaciones que NO producen este corrimiento en el marco de lectura (DMB), la proteína distrofina es más corta (que la de una persona sin distrofia muscular), pero aun así parcialmente funcional y por este motivo, escapará a la degradación temprana.

Estas 3 enfermedades arriba mencionadas se producen por mutaciones en un único gen que se encuentra en el cromosoma X y se conoce con el nombre de gen de la proteína distrofina o gen DMD, por Distrofia Muscular de Duchenne.

Existen diferentes tipos de alteraciones génicas que pueden generar patología. En las distrofinopatías se producen con mayor frecuencia lo que se conoce como deleciones y duplicaciones (70%), que son grandes rearreglos del gen.  Dicho en otras palabras, se pierden o se agrandan zonas funcionales importantes del gen.  El resto de las alteraciones (30%) se conocen como mutaciones pequeñas o puntuales. No existe al día de hoy una técnica que permita determinar todas las mutaciones en un solo ensayo, pero SÍ una serie de estudios que nos permiten llegar a un diagnóstico en la GRAN mayoría de los casos (ver Figura 1). Primero se busca lo más frecuente (deleciones y duplicaciones) por la técnica de MLPA (amplificación múltiple de sondas ligadas) y si la alteración no se detecta por esta técnica se continúa con una Secuenciación del gen DMD (ver figura 2 y figura 3). Cabe aclarar que en el 99 % de los casos la mutación es encontrada por alguna de estas metodologías.  En algunos casos queda un 1% sin posibilidad de identificación de la mutación y esto ocurre porque puede localizarse en algunos lugares que no son analizados por las técnicas hasta hoy desarrolladas.

Pero para estos casos, e inclusive para familias que no pueden costear estos estudios o que están cursando un embarazo y necesitan un resultado a la brevedad, existe una buena alternativa a tener en cuenta: estudios de Segregación. Estos son estudios que se pueden aplicar sin necesidad de haber encontrado la mutación y nos permiten inferir el riesgo de padecer o trasmitir la enfermedad para cada integrante de la familia. En este tipo de estudios, lo que hacemos es identificar cual es el cromosoma de riesgo.  El cromosoma que haya heredado el afectado lo podemos caracterizar de una manera que se diferencia del otro cromosoma X y así determinamos cuál de los dos heredó cada individuo dentro de la familia.

En los últimos años se han abierto numerosas líneas de investigación sobre distintas terapias génicas para tratar la Distrofia Muscular de Duchenne.  Las líneas más prometedoras corresponden a la terapia de Exon Skipping, o salteo de exones y la de Evasión de codón prematuro de la traducción

1 – La terapia de salteo de exones busca manipular la edición del ARNm inmaduro (ARNm: molécula que posee la información o receta para generar una proteína, en este caso la distrofina) con el fin de eliminar específicamente aquellos exones que sean necesarios para recomponer el marco de lectura de la proteína. Con el uso de esta técnica se busca transformar una mutación de tipo DMD (que genera un corrimiento en el marco de lectura y, por ende, una ausencia de distrofina) en una mutación SIN corrimiento en el marco de lectura para que haya producto proteico al menos parcialmente funcional y así lograr que los síntomas del paciente sean más leves. Hasta el momento la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos) aprobó condicionalmente el salteo de exón 51. Si esta terapia resulta efectiva seguramente aparecerán nuevas posibilidades de corrección en otro tipo de exones y en un tiempo mucho más corto ya que la metodología es la misma.

2 -La otra terapia que se está implementando actualmente en nuestro país es la de evasión de codón prematuro de traducción. El 13% aproximadamente de los chicos con Duchenne tienen esta alteración. Son las mutaciones puntuales por sustitución que generan un codón prematuro de traducción (ver figura 3).  Lo que hace la droga es “camuflar” esta mutación y hacer que la célula con cierta eficiencia pueda evadir esta señal de terminación y continúe la lectura.  Como hace muy poquito tiempo que se están tratando los chiquitos con esta droga, tendremos que esperar un poco para saber cuan efectivo es este nuevo tratamiento.

Como dijimos, se están desarrollando en el mundo varias líneas de investigación para tratar estas enfermedades.  Hoy estamos frente a terapias personalizadas, en las que se intenta corregir el defecto génico específico.  Es por eso que es de vital importancia el diagnóstico y la caracterización de la mutación para que cada niño pueda acceder al tratamiento que le corresponda. Con el diagnóstico molecular se puede brindar un asesoramiento genético completo a los pacientes y sus familiares.  Incluso, mediante estudios moleculares prenatales en familias con antecedentes de estas enfermedades, donde existe un alto riesgo de tener un bebé afectado con la enfermedad.  Por otro lado, la información que brindan estos estudios conduce a una mayor comprensión de las bases genéticas y moleculares de las distrofinopatías, siendo información imprescindible para los grupos de trabajo dedicados al desarrollo de un tratamiento o cura para estas enfermedades. Para más información sobre estos estudios, por favor comunicarse con la Dra. Florencia Giliberto o ADM Argentina.

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