ADN Edición Génica
 Los recientes avances en las tecnologías de edición de genes permiten la manipulación precisa del genoma para lograr efectos terapéuticos. Si bien sigue habiendo problemas, la edición del genoma es probable que algún día transformará el tratamiento de las distrofias musculares, según una revisión hecha por científicos de Editas Medicina y la Duke University , que pone de relieve los avances actuales en – y las perspectivas de futuro para – estas tecnologías.

El artículo,  “Genome-editing Technologies for Gene and Cell Therapy”    fue publicado en la revista Molecular Therapy .

Nos acercamos a una etapa en la que las técnicas de edición de genes están entrando en la cartera terapéutica de muchas enfermedades. Los ensayos clínicos, usando una variedad de enfoques, reportan resultados exitosos. Para las distrofias musculares, sin embargo, los ensayos clínicos son todavía una esperanza futura.

La edición de genes es posible a través de la ruptura de la doble hebra de ADN en una secuencia blanco. En la actualidad, se están implementando 4 métodos para generar rupturas específicas en la doble hebra de ADN: nucleasas de dedos de zinc (Zink finger nucleases), transcription activator-like effector nucleases (TALENs), meganucleasas y más recientemente el sistema CRISPR/Cas. Una vez que las rupturas fueron introducidas, los genes o fragmentos de genes pueden ser insertos, delecionados, inactivados o corregidos.

Uno de los principales retos en la edición de genes es la entrega de las herramientas de edición del genoma. Muchos enfoques se han tratado con diversos grados de éxito. Los vectores virales son una opción óptima para muchas aplicaciones por su baja toxicidad. Cuando los investigadores deben manipular las células en el interior del cuerpo, surgen desafíos adicionales y estrategias particulares deben ser utilizadas, en comparación con la edición de lo que se ha  hecho en las células cuando estaban aisladas en el laboratorio.

Entre las distrofias musculares, la edición genoma ha avanzado más en la distrofia muscular de Duchenne (DMD). Los enfoques que se están desarrollando para DMD son también informados a los investigadores sobre otros tipos de distrofias.

La DMD es particularmente desafiante para la edición del genoma debido al excepcionalmente grande tamaño de la región de codificación de la distrofina. La distrofina, el gen causante de la DMD, es uno de los mayores genes humanos conocidos, por lo que es difícil de empaquetar en un pequeño sistema de entrega viral.

Los investigadores han, por lo tanto, experimentado con la entrega de segmentos de genes más pequeños que ofrecen una mejora parcial de la funcionalidad. Los estudios con el objetivo de corregir mutaciones mediante la inserción de los exones mutados o la restauración de la función del gen mediante la introducción de una llamada de cambio de marco – que permite la “lectura” correcta de la secuencia del gen – están limitados por su falta de generalización. Dado que la variabilidad de las mutaciones en el gen de la distrofina es tan rico, cada corrección individual ocupa sólo una pequeña proporción de los pacientes.

Los estudios actuales se centran en la eliminación de una parte mayor del gen, que abarca varios exones. Como informó recientemente por Muscular Dystrophy News, una estrategia de este tipo ha dado como resultado una eliminación satisfactoria de los exones 45-55, y la restauración de la expresión de distrofina. Si este método llega a la clínica, sería dirigido al 62%  de todos los pacientes con DMD.

La optimización  de un sistema de este tipo para el uso clínico empleando el sistema de CRISPR / Cas9, y utilizando entrega virus adeno-asociado (AVV) que se dirija específicamente al músculo esquelético y cardíaco. En un modelo de ratón de la DMD, inyecciones intramusculares o intravenosas restauran la expresión de distrofina con la consecuente mejora de la patología muscular y la fuerza. Un estudio utilizó con éxito este método para editar el gen en las células progenitoras de músculos en ratones, abriendo la posibilidad de dirigirse a las células que pueden actuar como una fuente renovable de células musculares con un gen de la distrofina funcional.

Los investigadores esperan que, en el futuro, este conocimiento podría ser utilizado para desarrollar procedimientos en los que las propias células de los pacientes pueden actuar como una fuente de células madre de músculos – posiblemente mediante la reprogramación de células adultas hacia atrás con las células madre. El aislamiento de las células derivadas de pacientes permitiría la producción de células madres específicas para cada individuo, en el que los genes podrían ser manipulados antes de injertar estas células en el paciente.

Antes de este tipo de terapias se puedan realizar, varios desafíos necesitan ser resueltos. Estos particularmente consideran la seguridad del paciente, tales como una mejor comprensión de los efectos potenciales fuera de objetivo. Los investigadores también están todavía en la oscuridad acerca de cómo el sistema inmune responde a las células alteradas genéticamente.

El rápido desarrollo de nuevos enfoques tecnológicos se acercan, de manera que se esperan, producir herramientas cada vez más específicas y sensibles. Los autores concluyen con una nota optimista para la introducción futura no muy lejana de las técnicas de edición de genoma como una opción terapéutica clínica de las distrofias musculares.

 

Traducción del Artículo “Review Hopeful that Muscular Dystrophies Will Be Treated Using Gene Editing in Not-Too-Distant Futur”.  Musucular Dystrophy News Today

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